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  • ZD1839 易瑞沙(吉非替尼)的基础研究
      在很多人类肿瘤中都存在着表皮生长因子受体(EGFR)和c-erbB2的过表达,研究表明,它们与肿瘤的侵略行为和患者的不良预后有关。EGFR酪氨酸激酶家族起到把细胞外信号转导到细胞内的作用,增加了肿瘤细胞的增殖,阻止凋亡,增强了其活性、粘附性和侵袭性,其中最重要的是由原癌基因c-erbB-1/HER-1/EGFR和c-erbB-2/her2/neu编码的EGFR[1],针对EGFR和它的信号转导的靶向治疗能抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成和DNA损伤修复。ZD 1839是一种高特异性的EGF受体酪氨酸激酶抑制剂,阻断信号转导的第一步,抑制了EGFR磷酸化作用,而有抑制肿瘤细胞增殖的作用[2],与放疗和化疗联合应用有协同作用。     1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的作用机理     1.1 EGFR的结构与功能 EGFR是一个分子量为17kDa的跨膜糖蛋白,有配体依赖性的酪氨酸激酶活性,除造血干细胞外,存在于大多数细胞中,在多种肿瘤中都有过表达,如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等,其中NSCLC的鳞状细胞癌表达率最高为57%~92%[3]。EGFR由3个主要区域组成:一个N端细胞外区域,一个疏水的跨膜区和一个C端细胞内区域,细胞内包括酪氨酸区域。细胞外区域是多种多肽生长因子的配体结合点,其中最重要的是表皮生长因子(EGF)和转移生长因子α(TGFα)[4]。细胞外配体结合区与EGF和TGFα结合后,发生受体二聚合,导致细胞内酪氨酸激酶区域被激活,与一个ATP分子结合,受体自身磷酸化和其他受体单体的脱磷酸化。自体磷酸化把磷酸盐并入C-末端残基的酪氨酸中,使其成为一些包括信号传导体(如p85,Grb2/Sos,PLCγ1等)的Src同源体2(SH2),它的作用是把增殖和生存信号传导到受体的下游信号传导途径中[5]。在配体诱导的激活后,EGFR能连接很多参与信号转导瀑布反应的细胞内蛋白质,包括PLCγ、PI3K、小G蛋白、p21 Ras、GAP和Src家族激酶[6,7],通过不同的受体类型和磷酸化结合的位点,使不同的信号蛋白被激活。这个过程使不同的细胞外信号被传导到细胞核中。EGFR的酪氨酸激酶活性代表了它的有效结构,并且是信号传导的基础,细胞能通过生长因子自体分泌方式发生自身恶变,而为了获得恶性转变,需要活性配体的存在和EGFR的高水平表达[8]。除了促增殖外,活化的EGFR对肿瘤发展起重要作用的生物学反应还包括:对细胞运动性的影响、细胞粘附、浸润、细胞生存和血管生成[9]。     1.2 抗肿瘤治疗的新靶向 由于EGFR酪氨酸激酶在肿瘤细胞中的生物学活性,因此它已经成为抗肿瘤治疗的新靶向。酪氨酸激酶磷酸化抑制剂作用在细胞内受体区域,通常被称为TKIs,大多数是完全占据ATP结合位点,因而对EGFR酪氨酸激酶有很好的选择性。4-苯胺奎哪唑啉是一种与ATP位点结合的有效和选择性的抑制剂。这类药物的结构—活性关系清楚定义了其结合方式,奎唑啉环与腺嘌呤结合,苯胺环与邻近的单一的亲脂区结合。一个单独的邻近奎唑啉结合位点的半胱氨酸(Cys-773)导致了不可逆的抑制作用[10]。其中的代表为口服药ZD1839(商品名为Iressa)。ZD1839是一种口服的有活性、选择性和可逆性的表皮生长因子受体(EGRF)酪氨酸激酶抑制剂,它阻断了在肿瘤细胞增殖和生存中包含的信号传导途径。     1.3 ZD1839的药物代谢动力学 ZD1839是有效的EGFR-TKI(IC(50) = 0.033 micro M),口服给药,一天一次,对肿瘤生长的抑制呈剂量依赖形式,并且肿瘤异种移植物EGFR的表达水平并不影响对ZD1839的敏感性[11]。健康志愿者(28名)的药物代谢动力学的研究结果显示单一口服ZD1839后,血浆药物浓度峰值(Cmax)出现在3~7小时,Cmax随后成双向下降,半衰期介于27和41小时之间,剂量范围在10mg~100mg之间,Cmax及AUC24h(0到24小时曲线下面积)和剂量之间呈线性上升关系[12]。     2 人类肿瘤细胞系和动物模型中的研究 ...