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结肠癌的靶向治疗

mcyclub mcyclub 发表于2020-09-19 09:59:19 浏览18 评论0

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晚期结肠癌(mCRC)从标准化疗时代到靶向治疗时代再到如今的免疫治疗时代,整体治疗策略的应用显著延长了 mCRC 患者的生存期。


1. 影响因素

患者特征: 包括伴随疾病、既往治疗、年龄及体能状态

分子学特征: RAS 、BRAF 、MSI 或 HER-2

患者意愿: 对生活质量的渴望,对毒性范围的耐受程度等

其中最重要的因素是分子学特征,即靶向治疗的靶点,目前可实现的靶点:


VEGF:贝伐珠单抗、阿帕西普

VEGFR:雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

EGFR:西妥昔单抗,帕尼单抗

PD-1/PDL-1:帕姆单抗、纳武单抗

CTLA-4:易普利单抗

BRAF:威罗非尼

XL184卡博替尼


2. 治疗方案

(1)KRAS 野生型结肠癌的靶向治疗


KRAS 野生型患者贝伐珠单抗及西妥昔单抗一线治疗的总生存期获益相似,从 mCRC 整体治疗策略的角度,目前尚无最优靶向药物治疗顺序的结论。

部分学者认为,可结合患者实际病情考虑,如有治愈希望需转化治疗,一般首选西妥昔单抗联合化疗,因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗;

而晚期不可治愈的患者,不需要转化治疗,可一线使用贝伐珠单抗联合化疗,后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。

CRYSTAL 研究发现 RAS 基因野生型患者可以通过西妥昔单抗治疗提高 8.2 个月的总生存期,这奠定了一线应用西妥昔单抗的地位。

FIRE-3 研究发现一线使用「西妥昔单抗联合化疗」的总生存期(OS)较「贝伐珠单抗合化疗」延长 3.7 个月,但是无进展生存期(PFS)及客观反应率(ORR)并无显著差异,证实西妥昔单抗与贝伐珠单抗二者的一线治疗疗效相当,

总生存期曲线在 24 个月开始有差距,这可能是后续治疗的差异带来的,后续靶向与化疗药物配伍的问题也可能是导致 OS 差异的原因之一。


(2)KRAS 野生型靶向治疗联合化疗方案

KRAS 野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法,那么选择何种化疗方案呢?

选择某种靶向药的同时,建议选择相应 OS 较长的化疗方案,即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX,贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。

GALGB 80405 Ⅲ期研究纳入 1137 例未经治疗的晚期或转移性 KRAS 野生型结直肠癌患者,

随机分组,一组给予「FOLFIRI/FOLFOX+贝伐珠单抗」治疗,另一组给予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔单抗」治疗,结果发现 OS、PFS 并无差距,再次证实了西妥昔单抗与贝伐珠单抗疗效相当。

但是亚组分析发现,使用 FOLFOX 方案化疗的患者,西妥昔单抗组的 OS 较贝伐珠单抗组有 3.2 个月的优势;使用 FOLFIRI 方案化疗的患者,贝伐珠单抗组 OS 较西妥昔单抗组有 4.5 个月的优势。


(3)KRAS 突变结肠癌的治疗

在 FIRE3 研究亚组分析中,KRAS 野生型(外显子 2)的患者中存在 16% 的 RAS 突变患者,西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组的 ORR 分别为 38.2% 和 58.1%,PFS 分别为 6.1 个月和 12.2 个月,OS 分别为 16.4 个月和 20.6 个月。

从 FIRE3 研究亚组分析中可以得出「贝伐珠单抗联合两药化疗可以为 KRAS 突变患者带来 PFS 和 OS 获益」的结论。

由此可见对于 RAS 突变患者来说,应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。

所以转移性结肠癌患者需检测包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突变状态,至少 KRAS 外显子 2 的状态需明确。

如条件允许,KRAS 除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状态都需明确。KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。


(4)BRAF 突变结肠癌的治疗

7%~10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变,需引起重视。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变,是 BRAF 比例最高的变异形式。

抗 EGFR 单抗治疗 BRAF 突变结直肠癌效果并不佳。

TRIBE 研究发现 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为 BRAF 突变患者的最佳治疗,在研究中,FOLFIRI+贝伐珠单抗获得中位总生存期(mOS)为 10.7 个月,而 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗获得 mOS 为 19.0 个月(存在 8.3 个月的优势)。

BRAF 靶向药威罗非尼应用于结肠癌并不能获得较好的疗效,原因尚不明确,另有 SWOG S1406 研究认为可以选择「化疗+抗 EGFR 单抗+BRAF 抑制剂」。

虽然有一定优势(双靶向治疗较单靶向治疗具有 2.3 个月的无进展生存期优势),但同时使用 2 种靶向药耗费巨资,不建议常规使用,需结合患者意愿及经济情况考虑。


(5)靶向治疗的维持治疗方案

CAIRO3 研究发现,化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后,可给予卡培他滨联合贝伐珠单抗进行维持治疗,维持治疗发生进展后可再次给予化疗。

该研究中的 mCRC 患者经化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后,一组进行」卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗,另一组定期观察随访;

两组第一阶段的 PFS 分别为 8.5 个月和 4.1 个月,而在维持治疗发生进展再次给予化疗后,全程的 PFS 分别为 11.7 个月和 8.5 个月。

得出了「6 周期 CAPOX-Bev 诱导治疗后使用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗,直至疾病进展或产生不可耐受毒性」的结论。


(6)跨线治疗问题

TML 研究认为,一线使用贝伐珠单抗进展后,跨线使用贝伐珠单抗相比单用化疗,有更多的生存获益,mOS 分别为 11.2 个月和 9.8 个月,

而另一项名为 BEBYP 的研究也获得了类似的结果,mPFS 分别为 6.77 个月和 4.97 个月。

那么一线使用贝伐珠单抗治疗后,二线治疗时是否需要更换靶向药物呢?

部分学者认为,可以先不换,继续使用贝伐珠单抗(即跨线应用)至再次进展,再选择其他靶向药物,因为越后线接受抗 EGFR 治疗,可以越大程度降低疾病复发风险。



(7)瑞戈菲尼孟加拉瑞戈菲尼)与呋喹替尼

CORRECT 研究纳入 1052 例接受标准治疗(靶向+化疗)后无药可选的 mCRC 患者,瑞戈菲尼相对于安慰剂,可以提高 1.4 个月 OS,降低 23% 的死亡风险。

呋喹替尼与安慰剂组用于三线治疗相比,可提高 2.7 个月的 OS,降低 70% 的转移风险。

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孟加拉瑞戈非尼

3. 疗效预测

目前晚期结肠癌的疗效预测有两个方面,一个是肿瘤位置,另一个是微卫星不稳定状态(MSI)。

左侧结肠癌预后要优于右侧。左侧肿瘤选择化疗+抗 EGFR 药物更好;而右侧肿瘤,化疗±贝伐珠单抗更好。

纳入 1971~2013 年 12 个研究进行 Meta 分析,接受西妥昔单抗治疗的患者,左侧结肠癌 OS 明显优于右侧,但是接受贝伐珠单抗治疗的差异并不明显。

MSI 占结直肠癌的 13%~14%,较常出现在近端结肠、分化差的粘液腺癌或多淋巴细胞浸润的患者。

微卫星不稳定性高(MSI-H)是预后良好的因素,而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%;

预后优劣顺序:MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。

免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有帕母单抗、纳武单抗及易普利单抗。


(8)XL184卡博替尼

卡博替尼(孟加拉卡博替尼cabozantinib)代号XL184是能抑制多靶点的抗癌药,能抑制的靶点包括:MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个,以上激酶受体在肿瘤细胞生长过程中起着重要作用,包括抑制肿瘤细胞凋亡,参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用,杀死肿瘤细胞,减少转移并抑制肿瘤血管新生。

目前,卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中,证实了较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性,卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”,具有广谱抗癌能力。

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孟加拉XL184 孟加拉卡博替尼

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