9291耐药后治疗方案

9291是EGFR-TKIs耐药的首选，大部分人9291耐药后会有几种选择：

1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。

2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。

3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼

4、联合阿法替尼

5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合120。9291联合易特后有效的也不再少数。

现在来说说具体理论：

AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。

当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增、继发EGFR C797S突变和RAS信号通路激活。

在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。

研究发现 AZD9291耐药产生2类不同病例：her2和met扩增。有趣的是发生T790M突变的完全消失，在一个病例中，通过组织活检发现原发部位发生T790M突变而转移部位出现不同信号通路而产生耐药。建议联合her2或met抑制剂用药。 9291耐药之后出现C797S的几种情况，如果T790M消失，仅存在C797S 可以重回一代，如果C797S与T790m同时存在，并存在反式关系，则可以一代联合三代同样敏感，否则，另一种还无解。

病友分享：

“对15个经过AZD9291治疗的病人的无细胞血清DNA (cfDNA)进行了检测，发现他们在治疗之前全都有T790M突变，但是接受AZD9291治疗并耐药后， 6个病人产生了EGFR C797S突变， 5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。”

15个里有6个c797s突变，这6个里如果顺式和反式各占一半的话，相当于有百分之二十耐药后可以吃孟加拉9291加印度易瑞沙、印度特罗凯5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，是不是就是说可能是cmet或her2激活？

4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。9291孟加拉就有EGFR靶点，但仍然无效，也许是药力弱，那么重新吃易特也许会有效，或者说有其他类似t790m这样的突变阻隔了对e靶点的攻击如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于9291攻击范围之外的话，9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。也就是说9291耐药的可能又多了一种，就是E靶点攻击力不足，这个时候联易特还是能坚持一段时间的。

2015 年另一项试验也研究了 AZD9291 的获得性耐药。该研究共纳入 15 位 T790M 阳性 EGFR 突变肺癌患者，在接受 AZD9291 治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类：

6位患者出现 C797S 突变（EGFR 激酶结构域的另一个突变）；

5位患者出现 T790M 突变但 C797S 突变阴性；4位患者丢失 T790M 等位基因。

其它方法分享

9291耐药后再挑战的案例展示

1代TKI耐药转用9291控制

2014年11月，一68岁男性患者被诊为肺腺癌骨转移，伴无症状脑转，EGFR-L858R突变阳性。患者使用厄洛替尼150mg/天治疗，颅内外疗效都达到PR（部分缓解）。随后出现疾病进展伴T790M突变，2015年11月患者入组“ARTRIS”试验使用奥希替尼（9291）80mg/天，起效迅速，达到PR。

9291耐药改用化疗，控制稳定

2016年10月CT发现右肺大量胸腔积液，由于患者无临床症状属缓慢进展，故继续服用9291。3个月后，患者因出现严重呼吸困难行胸水引流，并进行脑部立体定位放疗。胸水查得T790M阳性、TP53阳性。因症状及影像都提示进展，患者改用培美曲赛+顺铂化疗4个周期，随后再培美曲赛维持治疗4个周期。化疗期间，疾病未出现进展。2017年8月患者停止化疗，疾病保持稳定。

图A示9291耐药时CT下大量胸腔积液导致右肺受压、移位；

图B示化疗后胸水消退、右上肺叶已恢复正常，无疾病进展。

进展后T790M由阴转阳，再次挑战9291

直到2018年4月患者又出现呼吸困难及胸腔积液，CT查得右肺大面积进展病灶，胸水检测发现T790M及L858R突变阳性。值得一提的是，患者化疗前及化疗期间血检T790M都为阴性。此次T790M由阴转阳的情况，加上已无可用的有效方案，因而再用回9291。1周治疗后症状迅速缓解，4周后CT下达到PR，再过4周仍为PR，稳定控制。

图C和D为停止化疗8个月后疾病进展，CT示右肺中叶肿瘤病灶及纵膈处出现不规则增厚。

图E为奥希替尼治疗后肿瘤负荷减少，右肺逐渐回复正常结构。

案例分析：

患者在9291耐药后选择使用化疗的原因有二：①基因检测结果只有TP53突变，该靶点并无有效的TKI可用，另外没发现其他耐药相关基因，如C797S反式的出现可用1代联9291，MET扩增可用9291联相应TKI等等。②Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者ORR可达31%，中位PFS有4.4m。基于无更好的可用方案，只能选着化疗，疗效也非常不错，持续了14个月才出现进展。当疾病再次进展时，考虑到患者治疗过程中只有T790M这个基因位点出现由阴转阳的情况，极大可能T790M突变的消失为既往9291耐药原因，因此再次使用了9291，果然疗效很不错。该案例中穿插的化疗很有可能根除了9291耐药相关癌细胞的增殖，让EGFR-TKI治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转乾坤，使患者能再次从9291治疗获益。以下，小编给大家展示EGFR-TKI再挑战的临床研究数据。

印度易瑞沙（Gefitinib）再挑战

1.化疗后再挑战易瑞沙DCR达65%

Yoshio Tomizawa等人回顾性分析了20例吉非替尼再挑战的疗效。纳入标准为既往用易瑞沙有效（16个PR，4个SD）后复发/进展，经化疗后再次使用易瑞沙的NSCLC患者。从下表可以看到各患者在两次吉非替尼使用期间穿插了的化疗次数。

结果显示，再次使用易瑞沙的中位疗效持续时间为120天。ORR（客观有效率）为25%，DCR（疾病控制率）为65%。亚组分析发现，在初次吉非治疗达到PR的16个患者中，再挑战吉非的PR为5个（31%），SD为4个（25%）；另外4个初次疗效为SD的4个患者，再挑战的结果为全SD。两次使用吉非之间的间隔时间与疗效无相关性。

生存期（OS）方面，从初次使用吉非替尼计算的中位OS是34m，再次使用吉非的中位OS为10m。全程无患者因不良反应停用吉非。

不足的是，该试验未能分析患者的EGFR突变情况。不过从以上结果来看，再挑战吉非替尼是个临床上可以考虑的治疗方案。

2. II期试验结果：再挑战的DCR及OS均可获益

Federico Cappuzzo等的试验纳入了一线吉非替尼起效后进展，使用二线化疗（化疗周期为4.7±1.7次），疾病进展后再用吉非的EGFR阳性晚期NSCLC患者。共纳入61例。结果ORR为4.9%，DCR为52.5%。中位PFS为2.8m，OS为10.2个月，再挑战吉非治疗持续时间为3.6m。